Pocos coches alcanzan el nivel de confort de suspensión del E 220 CDi. Mantiene el tradicional empeño de Mercedes-Benz por ofrecer a sus clientes los vehículos más cómodos y refinados, aunque la elevada rumorosidad del motor turbodiesel lo estropea ligeramente.
La suspensión combina con acierto la estabilidad en curva y la comodidad de marcha. La seguridad activa del Mercedes-Benz E 220 CDi está resuelta satisfactoriamente con un eficaz sistema de control de estabilidad y tracción (ESP) firmado por Bosch. Cuando las ruedas pierden adherencia de una forma acusada, el sistema entra en acción y permite recuperar la trayectoria del coche con más facilidad. Ahora bien, cualquier control de estabilidad no impide siempre que el coche pierda la trayectoria, algo que debemos tener presente para no llevarnos un susto. En medio de una curva es posible acelerar a fondo, porque el sistema se encarga de controlar las 
pérdidas de tracción y evita el eventual so breviraje.
En condiciones normales, pocos serán los conductores que lleguen a hacer funcionar al ESP (una luz naranja comienza a parpadear en la instrumentación cuando actúa), que está hecho para solucionar situaciones de emergencia, no para ir más rápido. Si hay que realizar una maniobra de esquiva o entramos algo pasados en una curva, ayudará a salir del apuro. Eso sí, el ESP no hace milagros, no puede hacer nada si se sobrepasan los límites físicos impuestos por la adherencia. El control de tracción y estabilidad se puede desconectar apretando un botón situado en la consola central; incluso en esas condiciones tiene reacciones fáciles de controlar.