Mercedes-Benz ha mejorado los asistentes ya disponibles en el Clase E 2016. El programador de velocidad activo (DISTRONIC) ahora puede reducir la velocidad del vehículo automáticamente como medida preventiva si su fuente de información del estado del tráfico le informa de que en unos metros se llega a una zona atascada. El sistema de alerta por presencia de vehículos en el ángulo muerto ahora funciona también cuando el vehículo está estacionado y así alertar al conductor del peligro de abrir la puerta en el caso de que detecte que se aproxima un vehículo o una bicicleta. El sistema de ayuda de aparcamiento es más preciso (puede aparcar en plazas delimitadas con marcas, además de en cordón y en paralelo) y se introduce la posibilidad de seleccionar un nuevo punto de vista lateral de las cámaras para controlar mejor cómo de cerca están las llantas de un bordillo.

El equipamiento de confort ha sido mejorado a través del menú ENERGIZING (energizante, una función que activa efectos de luz ambiental, hace pequeños cambios de postura en el asiento cada cierto tiempo, para que el cuerpo no se resienta de estar estático en una misma colocación, y propone temas musicales para espabilar a conductor y copiloto), y también gracias a una nueva función denominada ENERGIZING COUCH (una especie de asesor que propone el mejor programa de estimulación en función de las condiciones). Otra novedad es «PowerNap» (Mercedes-Benz también lo llama «siesta breve», disponible solo en las versiones híbridas enchufables para ofrecer descanso durante las paradas para recargar).

A través del menú de la pantalla o a través de la aplicación para el móvil «Mercedes me», se puede introducir la estatura del conductor y el sistema moverá el asiento (y los mandos que tengan movilidad, como el volante si cuenta con asistencia eléctrica) a una posición teóricamente ideal, de la que después puede hacer pequeños ajustes el susodicho.

Otra función que es novedad es la posibilidad de ser notificado, vía la aplicación, de eventos que le sucedan al coche mientras está estacionado, como una colisión, el estar siendo remolcado o si está sufriendo un intento de robo. También permite desactivar la llave del coche como medida preventiva en caso de que el dueño la haya perdido o se la hayan robado. Mercedes-Benz ofrecerá dos paquetes de protección antirrobo bajo la denominación Urban Guard y Urban Guard Plus (este añade la posibilidad de localizar el coche robado en cooperación con la policía y aunque el ladrón desactive la función de localización).