Como anteriormente, los Mercedes-Benz Clase S están disponibles con motores V6 (S 350), V8 (S 430, S 500, S 55 AMG) y V12 (S 600) de gasolina, y con motores Diesel de 6 cilindros en línea (S 320 CDI) y V8 (S 400 CDI). Todos ellos están asociados al mismo cambio automático de cinco marchas con mando secuencial, aunque varía el grupo.

El Mercedes-Benz S 350 tiene un nuevo V6 de 3,7 litros de cilindrada que desarrolla 245 CV de potencia máxima y 350 Nm a 3.000 rpm de par máximo. Este motor está realizado sobre la base del anterior V6 de 3,2 litros y 224 CV que utilizaba el S 320 al que sustituye. Se ha incrementado el diámetro de los pistones (97,0 mm en lugar de 89,9 mm) para aumentar la cilindrada. Con este motor se ha mejorado las prestaciones y reducido el consumo: acelera de 0 a 100 km/h en 7,6 s y tiene una velocidad máxima de 246 km/h (el S 320 aceleraba en 8,2 s y alcanza 240 km/h. Su consumo medio es de 11,1 l/100 km, un 3,5 por ciento menos del que tenía el anterior S 320. Ficha comparativa del S 350 y S 320

Los motores V8 del S 430 y S 500 no han cambiado. Desarrollan 279 y 306 CV respectivamente y ofrecen un par de 400 Nm y 460 Nm. Ambos tienen la velocidad máxima autolimitada a 250 km/h, una aceleración de 0 a 100 km/h en 7,3 y 6,5 segundos respectivamente y un consumo medio muy parecido (11,5 l/100 km el S 430 y 11,9 l/100 km el S 500).

En el S 600 se ha sustituido el anterior motor atmosférico de 5,8 litros y 367 CV por una versión distinta del motor que lleva el Maybach, también con 12 cilindros en V, 5,5 litros de cilindrada, dos turbocompresores y un intercooler (aire/agua).

Este motor tiene doble bujía y, con una presión máxima absoluta de sobrealimentación de 2 bares, desarrolla 500 CV de potencia (51 menos que en el Maybach) y 800 Nm a 1.800 rpm de par máximo (100 Nm menos que en el Maybach). El S 600 acelera de 0 a 100 km/h en 4,8 s (más rápido que un Porsche 911 Carrera o que cualquier otra berlina de lujo). El Maybach 62 lo hace en 5,2 s. El consumo medio es tan elevado como las prestaciones: 14,8 litros/100 km y el consumo homologado en ciudad es de 23,1 l/100 km.

El S 600 es el primer Mercedes-Benz con motor turboalimentado de gasolina (ni el Smart ni el Maybach son Mercedes). Dicho motor V12 está fabricado enteramente en aleaciones ligeras (bloque y culata en aluminio y tapas de la culata en magnesio) y tiene un peso de tan sólo 263 kg. Para soportar su elevado par y potencia se ha modificado el cambio automático (el grupo planetario delantero se ha ensanchado 2 mm y 5 mm el central y trasero), y se han adaptado nuevos semiejes (ahora 12 mm más largos)

El seis cilindros en línea que tiene el Diesel S 320 CDI lleva las modificaciones que estrenó el Clase E en los motores de cuatro o cinco cilindros, entre ellas el sistema de alimentación: ahora tiene la segunda generación del conducto común con inyectores de siete orificios y una presión de inyección que se ha aumentado de 1.350 a 1.600 bares. También se ha incrementado la presión máxima de encendido en la cámara de combustión (de 145 a 155 bar) y mejorado el ciclo de admisión y escape. Además, estrena un turbocompresor con turbina de geometría variable (VNT) que ha permitido mejorar su capacidad de recuperación. Con estas modificaciones, se ha incrementado la potencia hasta 204 CV y, el valor de par, ha pasado de 470 a 500 Nm/1.800 rpm. El aumento de presión interna ha hecho necesario reforzar las bielas, los pistones de aluminio, el cigüeñal y el bloque motor. Su consumo medio es 7,7 l/100 km, casi un 4 por ciento menos que el anterior S 320 CDI de 197 CV (8,0 l/100 km).

El S 400 CDI no recibe modificaciones en su motor V8 de 4,0 litros con doble turbocompresor (VNT) e intercooler: desarrolla 250 CV y un par máximo de 560 Nm a 1.700 rpm. Tiene una velocidad máxima autolimitada a 250 km/h y un consumo medio homologado de 9,6 l/100 km.

La versión AMG del Clase S también ha variado. Mercedes-Benz reemplaza al S 63 AMG, con un V12 atmosférico de 6,3 litros y 444 CV, por el S 55 K AMG. Esta nueva versión lleva el motor V8 sobrealimentado del SL 55 AMG, aunque la potencia se ha incrementado hasta 500 CV (el SL 55 AMG tiene 476 CV). Desarrolla unas prestaciones similares al S 600.

Todos los motores gasolina de los Clase S tienen culatas con tres válvulas por cilindro y los motores Diesel llevan cuatro válvulas por cilindro.