El Mercedes-AMG E 53 Hybrid 4MATIC+ es una versión deportiva del Clase E. Está disponible con carrocería Berlina y Estate, por 114 575 y 116 725 euros respectivamente (todos los precios). Su sistema propulsor es híbrido enchufable y produce un total de 585 CV. Si se pide el paquete opcional Dynamic Plus, la potencia asciende a 612 CV cuando se activa la función Race Start activada.

Como híbrido enchufable que es, puede recorrer una distancia en modo completamente eléctrico: 101 kilómetros en el ciclo de homologación, por lo que cumple con el criterios para recibir el distintivo 0 Emisiones de la DGT. Del Clase E hay otras dos versiones híbridas enchufables —300 e y 300 de, ambas de 313 CV—, pero ninguna con el enfoque deportivo del E 53. 

El motor de combustión es un seis cilindros (en línea), con 3,0 litros de cilindrada y 449 CV. Deriva del que tenía el Mercedes-AMG E 53 4MATIC+ de la gama 2020, aunque la potencia en ese caso se quedaba en 435 CV. Dentro de la caja de cambios (AMG Speedshift TCT 9G) hay integrado un motor eléctrico de 163 CV. La potencia se transmite a las cuatro ruedas a través de un sistema de tracción total conectable de forma automática. La pieza encargada de repartir la fuerza entre los ejes delantero y trasero es un embrague de accionamiento electromecánico.

El Mercedes-AMG E 53 Hybrid 4MATIC+ Berlina acelera de 0 a 100 km/h en 3,8 s y alcanza 280 km/h de velocidad máxima (el Estate es ligeramente más lento). Para llegar a estos valores hay que optar por el paquete opcional AMG Dynamic Plus y activar la función Race Start (en estas fichas se pueden comprobar todos los datos de prestaciones y otros valores técnicos). En modo eléctrico la velocidad máxima es de 140 km/h.

La batería es de 28,6 kWh de capacidad bruta (21,2 kWh netos) y está situada bajo el piso del maletero. Este tiene un volumen de 370 litros en el caso de la carrocería berlina y de 460 en la del familiar. La batería se puede cargar a 11 kW con corriente alterna y a 60 kW con continua. Según la marca, en este último caso bastan 20 minutos para del 10 al 80 %.

Mercedes-AMG no se ha limitado a poner un sistema propulsor muy potente en una carrocería ya existente. También ha incrementado la rigidez de la estructura usando barras de refuerzo entre las torretas delanteras y hay unos elementos transversales adicionales bajo el motor. En la parte posterior también hay unos refuerzos nuevos situados «desde los largueros hasta la parte trasera» que «garantizan una mayor estabilidad y precisión de conducción».

Otras diferencias importantes en el chasis son que la anchura de vías del eje delantero es mayor que la de los Clase E de menor potencia (en consecuencia, las aletas son más prominentes) y que los casquillos de los brazos del eje trasero son más rígidos. Para la suspensión, Mercedes-AMG ha optado por usar muelles helicoidales delante y detrás (en los Clase E Estate de menor potencia hay muelles neumáticos en el eje trasero) con amortiguadores de dos válvulas regulables por separado (una para compresión y otra para extensión) y controlados electrónicamente. También hay cambios en la puesta a punto del control de estabilidad, de la tracción total y la dirección. Al igual que en los Clase E, el eje trasero tiene un sistema de dirección.

Los discos de freno son de hierro fundido y ventilados. Los delanteros son de 370 x 36 mm (diámetro y espesor) y los traseros de 360 x 26. Delante hay pinzas fijas de cuatro pistones y detrás sencillas (flotantes) de un solo pistón.

Como en otros Clase E, hay varios modos de conducción que afectan a la respuesta del motor, caja de cambios, sistema de tracción total, dirección, suspensión o sonido denominados Confort, Sport, Sport+, Smoothness e Individual. Al igual que en el resto de los Clase E híbridos enchufables, hay tres más Electric y Battery Hold. El modo Electric es el que se conecta por defecto al arrancar el vehículo y el motor de combustión sólo se conecta cuando el conductor solicita mucha aceleración o la batería se agota. El programa Battery Hold hace uso de los dos motores y la carga de la batería se mantiene más o menos constante.

El paquete AMG Dynamic Plus supone un equipo de frenos más potente (discos delanteros de 390 x 36 mm y pinzas fijas pintadas en rojo de seis pistones), diferencial trasero autoblocante, soportes dinámicos del motor mediante un sistema de cilindros regulados por un líquido que cambia de viscosidad al aplicar un campo magnético, incremento de la potencia de los motores y la función Race Start (que permite salir desde parado con la máxima aceleración). También hay un volante específico con botones para controlar los distintos programas de conducción y otros elementos que afectan a las cualidades dinámicas. 

Durante el lanzamiento, el Mercedes-AMG E 53 Hybrid 4MATIC+ se podrá elegir en una edición especial de lanzamiento denominada Edition 1 que incluye elementos decorativos específicos algunos de los cuales están dentro de los paquetes AMG Night, AMG Night II o el paquete exterior carbono AMG. En el interior hay volante y asientos AMG Performance con costuras amarillas.