El motor de los Clase E AMG 63 es un V8 sobrealimentado por dos turbocompresores de doble entrada, que van ubicados en el centro de la V, que según Mercedes-Benz hace que el conjunto sea más compacto y que la respuesta del motor sea más inmediata ya que los conductos de admisión son más cortos. Otra ventaja añadida es que el tiempo necesario para calentar los catalizadores es menor. La función que desactiva cilindros lo hace entre 1000 y 3250 rpm, cerrando las válvulas de admisión y de escape de los cilindros dos, tres, cinco y ocho. Hay dos niveles de potencia: 571 y 612 caballos, siempre a 6500 rpm.

El motor del 63 S 4MATIC+ (612 CV) está montado sobre apoyos de dureza variable (imagen). Según Mercedes-Benz, esta solución permite aumentar la comodidad de marcha sobre firmes en mal estado e incrementa la precisión cuando se practica una conducción deportiva.

En las dos versiones 63, el sistema de tracción puede distribuir la potencia entre el eje delantero y trasero en función de la adherencia disponible. En la versión 63 S 4MATIC+, hay un modo de funcionamiento que permite deslizar las ruedas posteriores bajo fuerte aceleración obteniendo un comportamiento similar al de un vehículo de tracción posterior. Se activa conectando el modo Race de conducción (específico para la versión 63), que supone desconectar el control de estabilidad.

El diferencial posterior es de tipo autoblocante, aunque controlado de forma distinta en función de la versión. El E63 AMG 4MATIC lleva uno con bloqueo mecánico (imagen); el E63 S 4MATIC+ lleva un bloqueo controlado electrónicamente (imagen). Según Mercedes-Benz, el segundo permite un control «más sensible y proactivo».

Al igual que en el «53», la caja de cambios de los «63» es de nueve relaciones, pero no lleva convertidor de par, sino un embargue multidisco húmedo como elemento de unión con el motor (imagen). Según Mercedes-Benz, esta solución ahorra peso y permite que los tiempos de respuesta sean inferiores. Al igual que en el de 401 CV, hay un modo de conducción manual (el conductor decide qué marcha engrana en cada momento) y hay una función que permite salir desde parado con la máxima aceleración posible. 

La versión de 571 caballos de potencia tiene discos de freno de fundición de 360 mm de diámetro en los dos ejes. Por su parte, la versión S 4MATIC+, tiene unos de material compuesto (la superficie de fricción de hierro y la parte que va atornillada a la rueda, de aluminio), de 390 mm de diámetro. Opcionalmente, para esta último hay en opción unos discos de material carbocerámico (de 402 mm de diámetro los delanteros y 360 los traseros). 

El subchasis trasero es distinto debido a la mayor anchura de vías y también hay bujes específicos, entre otras modificaciones. Hay cambios en la estructura de la carrocería; las versiones 63 tienen refuerzos adicionales en su parte posterior para conseguir que sea más rígida