Esta versión tiene un motor de gasolina con 276 CV y sustituye al RX 300. Además de cambiar el motor, Lexus ha aumentado el aislamiento del habitáculo para reducir el ruido y ha mejorado algunos elementos de equipamiento. Está a la venta con dos niveles de equipamiento: «Luxury» y «President».

El primero cuesta 54.960 €, el otro 60.880 €. Es decir, el RX 350 más barato tiene un precio base ligeramente inferior al de un Mercedes-Benz ML 350 (55.100 €) o un Porsche Cayenne (55.384). Un Chevrolet Trailblazer, un Toyota Land Cruiser 5p V6 VX automático, un Nissan Pathfinder 4.0 V6 LE o el Volkswagen Touareg con el nuevo motor V6 FSI de 280 CV son más baratos.

El nuevo motor es un seis cilindros en V con el que el RX acelera de 0 a 100 km/h en 7,8 s y consume 11,2 l/100 km. La velocidad máxima que alcanza es 200 km/h (limitada). La relación entre las prestaciones y el consumo es muy buena comparada con otros todo terreno similares (tabla comparativa).

Da la potencia máxima a 6.200 rpm; el par es 342 Nm a 4.700 rpm. Tiene el sistema de distribución variable de Toyota para admisión y escape «Dual VVT-i» y la longitud del conducto de admisión es variable («ACIS», Acustic Control Induction Sistem). Lexus ha utilizado unos balancines de rodillos que dismiuyen el rozamiento en un 15 por ciento (a 2.000 rpm) respecto al motor del RX 300.

El motor va acoplado a una caja de cambios automática (con convertidor hidráulico de par) de cinco velocidades que se puede utilizar secuencialmente. Es capaz de reducir más de una marcha sin pasar por las intermedias; es decir, por ejemplo puede pasar de 5ª a 3ª sin necesidad de insertar antes la 4ª. De este modo se ahorra tiempo en la maniobra.

Tiene tracción a las cuatro ruedas. Un diferencial central con un acoplamiento viscoso limita el deslizamiento si las ruedas de un eje giran mucho más rápidamente que las del otro.

Lexus también ha trabajado para disminuir el ruido y las vibraciones que llegan al habitáculo. Para ello ha mejorado el aislamiento en las siguientes zonas: el capó, los montantes delanteros, el salpicadero, la zona de las piernas de los ocupantes delanteros, el túnel central, el techo y el piso del vehículo. Además, el parabrisas laminado se ha sustitido por uno de tres capas.

El RX 350 tiene algunos elementos de equipamiento ya disponibles en el RX 300, como las luces adaptativas «I-AFS», el asiento trasero dividido en tres partes (40/20/40), la apertura y cierre automáticos del portón trasero o el asistente de aparcamiento con videocámara trasera e indicaciones en la pantalla. En cambio, no podrá llevar la suspensión neumática.

Otros son nuevos, aunque ya se utilizan en otros modelos de Lexus como el IS. Entre ellos hay una versión más rápida del navegador o un equipo de sonido «Mark Levinson» con procesadores «Dolby pro-logic», «DTS» y que lee DVD o CD en formato «MP3» o «WMA». Con la opción del navegador (que incluye la pantalla táctil en color de 7") se pueden ver, con el coche detenido, películas en DVD.